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輝瑞、禮來搶先，艾伯維緊隨其后，恒瑞國內(nèi)最快，JAK抑制劑新戰(zhàn)場在這里？

時間：2021-01-30 09:52 │ 來源： E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1145

特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域正在成為JAK抑制劑的又一“戰(zhàn)場”。

1月27日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其子公司瑞石生物JAK1抑制劑SHR0302片用于12歲及以上青少年及成人中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥于1月21日被CDE納入突破性治療并開始公示。公告顯示，SHR0302是一種高選擇性的JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)。
就在瑞石生物SHR0302被納入突破性治療的次日，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼緩釋片被納入擬優(yōu)先審評，用于12歲及以上青少年或成人中重度特應(yīng)性皮炎，公開信息顯示，烏帕替尼是一種每日口服一次，選擇性和可逆性 JAK1 抑制劑。
截至目前，全球已有多款JAK1抑制劑獲批上市或正在進行不同適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，但用于特應(yīng)性皮炎治療的口服JAK1抑制劑則起步較晚。進入2020年，包括艾伯維、禮來、輝瑞等一眾制藥巨頭的多款JAK抑制劑公布了其針對特應(yīng)性皮炎（AD）的臨床試驗數(shù)據(jù)與進展，JAK抑制劑搶占特應(yīng)性皮炎市場意味明顯。
01 JAK搶占AD市場
特應(yīng)性皮炎是一種常見的、慢性、復(fù)發(fā)性、發(fā)炎性皮膚病，表現(xiàn)為瘙癢和抓撓的反復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致皮膚疼痛、破裂。據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，當(dāng)前全球至少有2.5億人受到特應(yīng)性皮炎困擾，全球超過25%的青少年和10%的成年人曾經(jīng)或正在患有此類疾病。其中45%的患者發(fā)病于6個月前，60%的發(fā)病于1歲前，85%的發(fā)病于5歲前，約有50%的兒童患者會在青春期和成年之后發(fā)生反復(fù)；更有20%-46%的成人患者屬于中度至重度。因此，當(dāng)前特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域存在著巨大的、未被滿足的醫(yī)療需求，更多創(chuàng)新性療法的出現(xiàn)，將為特應(yīng)性皮炎治療帶來新的曙光。
剛剛過去的2020年，全球JAK抑制劑在特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域十分活躍。
2020年6月，艾伯維公布了其口服JAK1抑制劑upadacitinib（Rinvoq）單藥治療中重度特應(yīng)性皮炎III期臨床研究（Measure Up 1）的頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，該研究在中度至重度AD青少年和成人患者中開展，在治療第16周，upadacitinib（15mg和30mg，每日一次）達到了共同主要終點：濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少改善75%（EASI75）、經(jīng)驗證的特應(yīng)性皮炎研究者總體評估（IGA-AD）評分為皮損完全清除或幾乎完全清除（0/1）。此外，2種劑量upadacitinib還有效且迅速地減少了瘙癢，與安慰劑相比，30mg劑量在第一次給藥后一天（第2天）、15mg劑量在第一次給藥后兩天（第3天）就顯示出使瘙癢實現(xiàn)臨床意義的改善。
該III期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，與接受upadacitinib治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的安全性相比，upadacitinib治療特應(yīng)性皮炎沒有觀察到新的安全性風(fēng)險。
“我們對這些結(jié)果感到興奮，這些結(jié)果顯示了upadacitinib對特應(yīng)性皮炎患者的治療潛力?！睂τ趗padacitinib的優(yōu)異表現(xiàn)，艾伯維副主席兼總裁Michael Severino醫(yī)學(xué)博士曾表示，特應(yīng)性皮炎患者經(jīng)常會與無情的皮膚和瘙癢癥狀作斗爭，導(dǎo)致嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求。當(dāng)前upadacitinib正在進行包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巨細胞動脈炎等多種炎癥性疾病的治療。Evaluate Pharma曾預(yù)測，upadacitinib在2024年的全球銷售額將達到25.7億美元，成為全球第5大暢銷抗風(fēng)濕藥物。
JAK“領(lǐng)航者”輝瑞在JAK1抑制劑治療特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域起步更早，其口服小分子高選擇性JAK1抑制劑abrocitinib早在2018年2月便獲得了美國FDA授予的突破性藥物資格，用于治療中度及重度特應(yīng)性皮炎。
abrocitinib在治療AD方面也不斷傳來好消息。2020年6月，輝瑞公布的abrocitinib治療AD第二項關(guān)鍵單藥III期研究（JADE MONO-2）的完整結(jié)果中顯示，該研究在12歲及以上中度至重度AD患者中開展，數(shù)據(jù)與首個單藥III期研究（JADE MONO-1）一致：研究達到全部共同主要終點和關(guān)鍵次要終點。與安慰劑相比，兩種劑量abrocitinib在改善皮損清除、濕疹面積和嚴(yán)重程度、瘙癢方面均顯示統(tǒng)計學(xué)上的顯著優(yōu)越性。
“abrocitinib有望通過口服給藥帶來同等或更好的療效”同年10月，輝瑞宣布FDA批準(zhǔn)了該藥物100 mg和200 mg劑量用于治療12歲及以上中重度AD患者新藥申請（NDA）的優(yōu)先審評指定，預(yù)計在2021年4月做出審批決定。給予優(yōu)先審評時FDA認為，abrocitinib有可能在治療、預(yù)防或診斷這種嚴(yán)重疾病的安全性和有效性方面提供重大改進。此后，歐洲藥品管理局（EMA）也接受了該藥的銷售授權(quán)申請（MAA），將在2021年下半年做出決定。輝瑞預(yù)計abrocitinib治療特應(yīng)性皮炎的年銷售額將達到30億美元。
禮來與Incyte的baricitinib，則是全球首個被批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎的JAK抑制劑，于2020年11月在歐盟獲批。此新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，基于baricitinib治療AD的3期BREEZE-AD臨床開發(fā)項目的數(shù)據(jù)顯示，所有研究均達到了主要終點：作為單藥療法以及聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護理局部皮質(zhì)類固醇時，與安慰劑相比，baricitinib顯著改善了疾病嚴(yán)重程度、有更高比例的患者皮損完全清除。
國內(nèi)JAK抑制劑賽道中最為領(lǐng)先的則是此次被納入擬突破性治療的SHR0302，目前已進入到臨床III期。作為恒瑞自主開發(fā)的JAK1抑制劑，SHR0302已在一項治療特應(yīng)性皮炎的II期臨床QUARTZ2研究中獲得積極結(jié)果，兩個劑量（8mg或4mg）SHR0302在患者中產(chǎn)生IGA應(yīng)答的比例分別達到54.3%（p<0.001）和25.7%（p=0.022）。安全性方面，SHR0302總體耐受性良好。試驗中沒有死亡或危及生命的病例報告，沒有嚴(yán)重感染的病例報告，也沒有惡性腫瘤或血栓形成的情況。目前，SHR0302已在國內(nèi)開展了針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等多項臨床研究。
不需要注射給藥，通過口服就可以起效的方式，將為特應(yīng)性皮炎患者帶來更多便利。業(yè)內(nèi)認為，口服JAK抑制劑的便利性，將會對特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域重磅藥物Dupixent的市場地位構(gòu)成威脅。當(dāng)然，不可否認的是，“特應(yīng)性皮炎的治療尚存在許多未滿足需求，無論是外用激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑局部療法，還是口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑系統(tǒng)治療，均有一定局限性?！?/span>
02 JAK安全性受困擾
作為新型機制的口服小分子靶向藥物，JAK抑制劑其有效性和安全性與生物制劑相似，價格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。
JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可介導(dǎo)細胞因子產(chǎn)生的信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。大多數(shù)細胞中存在兩條傳導(dǎo)細胞因子刺激信號的基本途徑：Ras-MAPK途徑和JAK-STAT途徑。前者在研究多種生長因子的信號傳導(dǎo)中發(fā)現(xiàn)，可能主要與傳遞細胞增殖信號有關(guān)；后者發(fā)現(xiàn)于干擾素的信號傳導(dǎo)研究中，現(xiàn)在已知在幾乎所有細胞因子如（IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各類細胞因子）信號的傳遞中，該途徑都發(fā)揮著重要的作用。
JAK無疑是當(dāng)前眾多靶向療法中最熱門的靶點之一，輝瑞、禮來、艾伯維、諾華等全球制藥巨頭均有布局。不僅是MNC，國內(nèi)本土生物制藥公司也紛紛入局，恒瑞、信達、澤璟等均有研發(fā)管線。當(dāng)前全球共有8款已獲批JAK抑制劑，適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病等。
然而，不論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發(fā)的各類候選藥物，JAK抑制劑大多面臨安全性和耐受性方面的挑戰(zhàn)，圍繞JAK抑制劑的安全問題也持續(xù)困擾著業(yè)界：較高劑量下產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，感染、血脂異常等不良反應(yīng)等等。
作為JAK抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的巨頭，輝瑞目前針對JAK家族的靶點已有2個上市的品種與4個在研品種。然而就在1月27日，輝瑞宣布其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物tofacitinib最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance未達到共同主要終點結(jié)果。
據(jù)輝瑞介紹，ORAL Surveillance研究的主要目的是，評估兩種劑量（5毫克和10毫克，每天兩次）的tofacitinib與TNF抑制劑相比，用于治療50歲或以上、至少有一個額外心血管危險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性。該研究的共同主要終點是在主要心血管不良事件和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）方面，與TNF抑制劑相比，tofacitinib具有非劣效性。
結(jié)果顯示，在對tofacitinib聯(lián)合劑量與TNFi進行初步比較后發(fā)現(xiàn)，不符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，研究未達到共同主要終點。根據(jù)預(yù)先指定的二級比較，兩種劑量的tofacitinib治療組在主要終點方面沒有差異。
或許，這一結(jié)果并不十分意外，畢竟JAK抑制劑近年來也不斷收到藥物警告。tofacitinib說明書被FDA要求增加血栓和死亡風(fēng)險的黑框警告、upadacitinib和baricitinib有嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓風(fēng)險……
2019年，F(xiàn)DA就曾對tofacitinib發(fā)出警告，每天兩次服用10毫克tofacitinib會增加患者血栓形成的風(fēng)險，并可能導(dǎo)致死亡；EMA也發(fā)出警告，建議在面臨高血栓風(fēng)險的患者中，應(yīng)謹慎使用任何劑量的tofacitinib。
tofacitinib作為輝瑞的重要產(chǎn)品，2019年銷售額達22.42億美元。雖然出現(xiàn)FDA對JAK抑制劑的黑框警告記錄，但輝瑞仍看好JAK通路抑制劑，該公司認為，JAK通路在炎癥過程中起著重要作用，因為它們參與了50多種細胞因子和生長因子的信號傳遞，其中許多因子和生長因子可以驅(qū)動免疫介導(dǎo)的疾病。
JAK抑制劑在全球如火如荼的研發(fā)狀態(tài)顯示了其作為創(chuàng)新性療法的巨大的潛力，但不可否認的是，現(xiàn)有JAK抑制劑的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，影響其拓寬市場的腳步，“安全性與耐受性方面的問題將是影響JAK抑制劑發(fā)展的重要因素之一。”


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